Im Jahr 2043 wird Cole (Aaron Stanford), ein Plünderer aus der postapokalyptischen Zukunft, dazu benutzt, eine gefährliche, unerprobte Methode der Zeitreise zu testen, um in die Gegenwart zu gelangen. Sein Auftrag lautet, die Quelle jener Seuche zu finden, welche die Menschheit beinahe auslöschen wird. Ihm zur Seite steht Dr. Cassandra Cassie Railly (Amanda Schull), eine Virologin, die entscheiden muss, ob sie bereit ist, Schaden anzurichten, um die Welt zu retten - auch wenn das dem hippokratischen Eid widerspricht. Ihnen entgegen stellt sich die undurchschaubare Armee der 12 Monkeys, die sinistere Pläne schmiedet.